作者：林口長庚 胸腔外科 吳青陽 醫師
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成功，絕不是偶然。
終於有時間可以靜下心來寫心得了！
回想第一次參加新思惟課程，我是抱著去瞧瞧的心態，想看看為什麼新思惟能夠佳評如潮？想看看新思惟到底有甚麼過人之處？可以提供自己更進一步的借鏡與參考。
自己在學術路上也是走的跌跌撞撞，我深知一定有些更深入的細節是我沒注意到的；我相信成功是來自許多必要因素的交集，絕不是偶然。因此，在太座的鼓勵下，我鼓起勇氣參加了新思惟的課程。
我發現新思惟的課程涵蓋廣、深度夠。對於初入門的新手，提供了研究題材的發想、研究方法的使用、與如何撰寫醫學論文。對於已有些經驗的學員，提供了更進一步的細節，譬如如何善用軟體讓圖片處理地更加得心應手。
研究主題從何而來？
好多人問過我為何會選「植入式注射座」、和「肺癌」作為鑽研的主題，而且這兩個主題的差異也太大了？
我會反問：現實生活中，您會選擇資深主治醫師、或新進的胸腔外科主治醫師幫您或您的家人朋友執行手術？我想這個答案很明顯。對自己而言，先求有、再求好，則是我深思後的道路。
（橙編按：吳醫師的言外之意是，年輕醫師被患者指定開大刀的機會少，可以就你實際上接觸得到的小手術作研究，先學會研究的流程與架構，日後再做主題的升級。）
在日常工作中，植入式注射座雖是小手術，但卻是癌症病患接受化學治療時之必備。初步病歷回顧後，我發現其實導管置放的合併症很多，且平時我就有在做這類手術。於是在好奇心的驅使下，我對植入式注射座做了一系列的研究與分析。
發表植入式注射座的研究成果
首先，我們發現關於導管斷裂 (fracture)、導管功能不佳 (malfunction)、以及導管位移 (migration) 的危險因子，發表於 Annals of Surgery (2014 impact factor: 8.327)。
針對導管斷裂而言，女性病患 (p < 0.0008)、經鎖骨靜脈置放導管 (p < 0.0001)、以及具有金屬導管固定裝置的 Arrow 注射座 (p < 0.0001) 為明顯的危險因子。
對導管功能不佳而言，導管與固定裝置的交角 (Nut-Catheter Angle) 為唯一的危險因子。因為置放注射的皮囊做得不夠大，導致注射座頂住導管使其管腔被擠壓而變小，在使用後不易沖洗、容易殘留血液及藥物。
對導管位移而言，危險因子為較淺的導管位置 (p < 0.0001) 與罹患肺臟惡性腫瘤 (p = 0.006)。
將研究成果導入臨床應用
進一步，我們將研究成果導入臨床應用，制定了植入式注射座的標準置放流程，自 2012 年開始就依照此一標準置放流程進行注射座的置放。同時繼續思考，還有什麼問題尚未被發現？
我們發現有三個臨床問題，無法藉由之前設計的標準化流程獲得解決：其一是術中發現沒有頭靜脈 (cephalic vein) 的病患，有無鄰近且解剖位置固定的替代血管？其二是術中關於理想的導管位置，雖可以氣管隆突 (carina) 作參考、以 X 光透視攝影確認，但對於住院醫師在判斷上，是否有定量公式可供參考、以減少經驗上造成的差異？其三就是這套標準化置放流程，在實際臨床上的成效如何？
發展成植入式注射座之系列研究
針對這些臨床上遇到的實際問題，我們進行一系列的研究並發表文章如下：
術中發現沒有頭靜脈的病患，可以胸尖峰靜脈的三角分枝 (deltoid branch of thoraco-acromial vein) 作為替代。其解剖位置就在頭靜脈內下側、胸大肌下方。雖然血管大小不一，但針對較小管徑的血管，可以用金屬導絲作輔助，進行導管置放（論文圖片連結）。
比較「術中的 X 光透視攝影」與「術後的胸部 X 光」中導管與氣管隆突的位置，可以發現近 70 % 病患兩者的位置相近，並不需要因為可能的生理性導管位移（如呼吸、運動）再多放 2-3 公分。
若以病患自體血管作為置放導管途徑，血管入口到氣管隆突長度與身高的十分之一，成中度正相關。再搭配之前的研究，導管尖端位置只要在氣管隆突下方 0.68 公分以內，可避免導管位移的出現。因此臨床應用上，身高 (cm) 除以 10 再加上 1 公分，可做為導管置放長度的參考數值。
我們發表了之前制定的植入式注射座之標準置放流程，並用 time-control 研究設計，分析「患者的預後是否真的因為使用了我發明的標準流程而變好？」
研究結果顯示，植入式注射座之標準置放流程因為避開鎖骨下靜脈穿刺，可以避免醫源性氣血胸的發生。另外，依據標準置放流程應用前、後之比較分析，除無氣血胸之外，導管相關合併症的發生率亦減為原本的 1/6。
發展策略中的另一條戰線：肺癌研究
植入式注射座的深入研究、與持續地成果發表，為肺臟惡性腫瘤的研究爭取到臨床資料收集的時間、與空間。同時，也親身體驗到這兩個題材的巨大差異性。
惡性腫瘤的研究所需收集的臨床參數量，不只有手術細節、還有病理檢體的報告。同時病患的追蹤方面，不只要知道有無存活，更重要的是有無復發、復發位置在哪裡。
另外，探討主題也不易確定，因為肺臟惡性腫瘤的治療是熱門議題，許多過往文章都來自大醫院或研究團隊。因此，切入點是一個很重要的課題，得要對肺臟惡性腫瘤的現狀有所了解。
關於肺癌研究，我的切入點。
目前 NCCN Guidelines 對於可根除性切除的非小細胞肺癌，是以手術切除為標準治療方式。而這些病患之預後，主要是根據術後取下的組織檢體之病理分期 (TNM staging system) 而定。
而現行腫瘤分期，是將生存曲線相近的狀況群分在一起，藉以提供生存預後分析。由於同一腫瘤分期內含有不同的疾病表現，因此在使用上必須熟稔、且在臨床使用上有不便之處。另外，現行分期方式沒有相關腫瘤復發的危險因子，對臨床醫師想為病患量身擬定追蹤頻率、以及相關影像計畫，並無法提供相關的參考資訊。
因此，我們研究針對肺臟惡性腫瘤的相關臨床病理表現反向拆解，並嘗試找出危險因子、以及預後模型，希望可以做為臨床醫師擬定治療計畫之參考。
肺癌之系列研究主題與成果
主題：對於接受根除性切除的非小細胞肺癌病患（非接受新輔助治療降階病患）的復發危險因子、以及生存模型分析
對無病存活而言，有臟層肋膜侵犯、腫瘤大於 5 公分、術後有接受追加治療的族群，有較差的無病存活。我們進而依據此分析，設計出一簡單分期系統，分數越高，病患復發比率愈高。
對總體存活而言，年紀大於 60 歲、腫瘤大於 3 公分、轉移淋巴結比率大於 0.05 者，有較差的總體存活。此外，去除病患年紀之影響，病患總體存活與疾病嚴重程度有關。對於有較多復發危險因子的病患，建議以電腦斷層積極追蹤、以提早確診復發病灶。
主題：對於接受新輔助治療降階後，接受根除性切除病患其病理分期並不能預測其預後。
未接受新輔助治療的病患有顯著較佳的無病存活 (disease-free survival)、與總體存活率 (overall survival)，其中尤以病理分期 stage IA、IB、IIB 特別明顯地有較佳無病存活；接受新輔助治療後再接受手術病患有較高的早期復發比率 (20 % VS. 8 %)；病理分期 IIIA 病患的兩組總體存活狀況相似；接受新輔助治療降階後接受手術的病患，其病理分期並不能預測其預後。
主題：針對病理分期 I 期病患的生存預後分析
針對病理分期第一期的病患而言，未戒除抽煙習慣、有其他惡性腫瘤病史、腫瘤大小、非解剖性切除、腺癌病患、有臟層肋膜侵犯、有血管淋巴侵犯與腫瘤復發有關。我們依據這些危險因子設計出一簡單分期系統 (scoring system)，並發現 > 4 分的患者顯著地有較高的轉移風險。
主題：針對病理分期 IIA 期病患的生存預後分析
在多變數分析中我們發現，在病理分期第二期的病患若有血管淋巴侵犯、有較高的 N1 淋巴轉移比率，統計上有較差的無病存活。另外，較高的 N1 淋巴轉移比率有較差總體存活。
主題：針對病理分期 IIIa 期病患的生存預後分析
以術後病理分期 IIIA 病患為分析主體（含新輔助治療降階後手術病患），淋巴轉移比率大於 0.4 以及未接受解剖切除病患，有較差的無病存活。選擇有機會接受解剖切除、以及縱膈腔淋巴結廓清病患，與總體存活可能有相關。
將研究成果回歸應用於臨床
以上這些生存預後因子分析，對外科而言最重要的就是在無病存活 (disease free survival) 上的應用，因為疾病總體存活 (overall survival) 受到太多因素影響。針對高危險復發病患，建議積極地給予影像追蹤，以儘早發現復發病灶；或積極地給予術後追加治療，以有效延長疾病總體存活。根據我們的研究成果，以及相對應的無病生存曲線總結應用如下：
以臟層肋膜侵犯、腫瘤大於 5 公分、術後有接受追加治療這三個危險因子，將病患先分群為 score 0、1、2、3。沒有上述危險因子的族群，其無病生存曲線近似 TNM stage 1，可依 stage 1 的危險因子再細分；若為 score 1，其無病生存曲線近似 TNM stage 2，便依 stage 2a 的危險因子再進行細分；若為 score 2 或 3，其無病生存曲線近似 TNM stage 3a，可以依據 stage 3a 的危險因子再進行細分。
以高危險病患區分，來給予量身訂做追蹤計畫、以及追加治療，進而提升病患的存活狀況。歸納後的追蹤建議時程如下圖。
肺腫瘤病患術後追蹤電腦斷層頻率篩選流程
追求 impact 而非 impact factor
行筆至此，大家可以發現上述文章大多是刊登在 Medicine。其實這也是一個偶然，我還記得蔡校長提過「要耕耘幾個自己喜愛的期刊，要追求影響 (impact) 而不是引證係數 (impact factor)」，我個人也是深有同感。
我自己是以 Annals of Surgery 為目標，此期刊屬於 LWW 這家公司。剛好這段時間 LWW 將原本為 close system 的 Medicine 改為 open access。所有的文章原本都是投稿到 Annals of Surgery 後，被轉到 Medicine。
姑且不論之後 Medicine 的 impact factor 是否會往下掉，對我自己而言，研究成果能獲得刊登是很高興的事情。也因為這些成果，我有兩個研究主題也踏入了 prospective trial 的領域，這會比之前的研究更辛苦、耗時也更長。
我期許自己能做到蔡校長所揭櫫的「要追求影響力 (impact) 而不是影響係數 (impact factor)」。不過話又說回來，Medicine 的 impact factor 可以掉慢一點嗎？要不然又要找新的期刊作耕耘了。
最後，感謝新思惟給我的啟發以及幫助，讓我在學術研究的路上有一些小小的成果。趁著新年有空，把自己的跌跌撞撞的經驗集結起來跟大家做分享。最後祝大家時時有 idea，月月有 paper！
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