作者：佳里奇美醫院 心臟科 林裕民 醫師
相關文章：[快訊] 林裕民醫師與吳政彥營養師團隊，關於 tirzepatide 對射出分率保留型心衰竭患者療效之研究，獲 Nature Communications 刊登！
在參加《醫學論文與寫作工作坊》之後，我對「假說形成 → 方法選擇 → 結果詮釋」這一整套研究邏輯有了更深的理解。過去對於研究設計與寫作，只是片段性的認識，但這堂課讓我意識到，一篇文章的影響力，不只來自統計結果，更取決於你能否讓審閱者相信你的方法選擇與邏輯推演是合理且嚴謹的。
從代謝改善聯想到心衰病理
這篇關於 tirzepatide 在 HFpEF 病人中的研究，是我第一次嘗試使用「目標試驗模擬（Target Trial Emulation, TTE）」的設計架構來撰寫論文。
在資料還沒開始跑之前，我其實對這個方法只是「理論上知道」，直到真的動手做，我才真正體會到：在真實世界資料中做出類似 RCT 的設計，是一門需要高度邏輯思考與臨床判斷力的藝術。
為什麼選 TTE？
起初我會想做這篇，是因為我注意到 tirzepatide 在 T2DM 病人中展現了顯著的代謝調控能力，也看到越來越多文獻指出它有抗發炎、減重與潛在的心血管保護效果。而 HFpEF 的主要機轉正好與這些病理機制高度重疊——肥胖、胰島素阻抗、低度慢性發炎、左心室順應性下降……這讓我產生一個臨床直覺：tirzepatide 會不會對 HFpEF 病人也有效？而剛好最近又有類似的RCT。
但 HFpEF 向來是心衰領域最難處理的族群，因為患者異質性高，藥物試驗結果也常常落空。因此我不敢冒然設計一個傳統觀察性研究，我轉向愈來愈多國外期刊開始採用的 target trial 設計：模擬 RCT 結構、在真實世界資料中尋找可比族群、嚴格界定暴露時間點與追蹤窗口，以降低時間與選擇偏誤。
在一次次試誤中成長
研究完成後，三大關鍵：明確納入條件、清楚定義暴露時間點、以及嚴格避免 immortal time bias，有系統地講解了一遍。
那時我特別有感，因為這些正是我在設計研究時花最多時間反覆推敲的部分。像是 tirzepatide 使用者的「index date」如何設定、對照組是否有同樣觀察起點、怎麼做 landmark 分析來切除偏誤時間區段，這些都是我在一次次 debug 中學到的功夫。
真實世界下的顯著保護效益
而結果也真的很振奮人心。使用 tirzepatide 的 HFpEF 病人，其一年內的心衰再發或死亡率顯著下降（HR 0.52），連 MACE、MAKE 等結局也都有顯著改善。
這讓我體會到一件事：有些藥物的效益，可能在傳統 RCT 設計中很難呈現，因為病人太複雜、排除條件太多。但透過 real-world data 與目標試驗模擬，我們可以探索這些「尚未被 RCT 點亮的角落」。
TriNetX 資料庫的應用與反思
此外，這篇研究也讓我更熟悉 TriNetX 的工具與限制。例如 HFpEF 的定義，我用了 EF ≥50% 搭配 BNP 或 HF 診斷碼，但這樣是否足夠準確？
老師在課堂上也提醒我，這類標準雖然實務上常用，但未必能區分與 diastolic dysfunction 無關的假性 HFpEF，因此結果詮釋上要格外保守。
這樣的結果是否意味著 tirzepatide 未來可以納入 HFpEF 的治療指引？這樣的 real-world 結果值得進一步驗證，但還不能取代 RCT。
研究是為了提出新假說、揭示潛在趨勢，但必須要有自覺地說明研究侷限，不能誤導臨床判斷。
設計與實作在每次寫論文，都是最有趣的體驗！
另外，我在這篇論文撰寫過程中學會了 Landmark analysis 的設計與實作，並初次嘗試使用 E-value 去討論 unmeasured confounding 的可能性。
老師也建議我在未來文章中可以加入更多 subgroup analysis（例如依照 BMI、性別、或心腎共病程度分層），這也給了我一些寫第二篇 follow-up paper 的靈感。
三個關鍵啟發，成就這篇研究。
- 臨床直覺可以轉化為可驗證的假說，但必須透過嚴謹方法包裝。
就像 tirzepatide 與 HFpEF 的關聯，我是從一個「應該有幫助吧？」的想法開始，但靠的是設計與統計邏輯去讓它具體化。
- 目標試驗模擬（TTE）讓我真正學會如何避免時間偏誤與選擇偏誤。
與其只是做傳統 cohort，我學到了如何明確界定暴露時間與追蹤起點的選擇，這對日後寫真實世界研究非常有幫助。
- 一篇好文章不只是統計正確，還要能自我質疑。
包括對 HFpEF 定義的嚴謹性、干擾因子的可能性、或是效果異質性的檢視，這些都不能忽略。
每一次投稿，都是邏輯再淬鍊。
這次能順利完成這篇以 TTE 為基礎的研究，不只是資料處理上的挑戰，更是一場邏輯與寫作的修行。從主題選擇、問題意識，到納入條件與分析流程的反覆調整，我深刻體會到：寫作不是最後階段，而是整個研究設計的延伸。
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